Az ősi egyiptomiak számára az agy nem sokat jelentett, a koponya egyfajta „töltőanyagának” tekintették, az intelligencia lakhelyének a szívet tartották, ezért a mumifikálás során - más fontos szervekkel ellentétben - az agynak nem tulajdonítottak különösebb jelentőséget, nagy részét az orrnyílásokon keresztül eltávolították.
Ugyanakkor a koponyalékelés nagy gyakorisága némileg ellentmond ennek, ez alapján ugyanis feltételezhető, hogy ez a beavatkozás - a spirituális és mágikus rituálék mellett - a fejfájás, az epilepszia és egyéb mentális betegségek kezelését is szolgálta.
Mintegy másfél évezreddel később, Hippokratész (460-379 i.e.) az epilepsziát már egyértelműen az agyműködés zavarának tekinti. Azt is megállapítja, hogy az agy szerepet játszik az érzékelésben, és az intelligencia lakhelye. Ez utóbbi megállapítást osztja Platón (427-347 i.e.) is, aki szerint a mentális folyamatok az agyban mennek végbe. Arisztotelész (384-322 i.e.) elképzelésében viszont a gondolkodás és az érzékelés szerve a szív, az agy csupán egy radiátor, melynek az a szerepe, hogy a vért lehűtse.
Galénosz (129 -201), a római gladiátorok orvosa szerint az agy tartalmazza az élethez nélkülözhetetlen fontosságú négy testnedvet (humort): a vért, a sárga epét, a nyálkát és a fekete epét: Hippokratésztól és tőle ered (a különböző testfolyadékok dominanciája alapján) az emberek négyféle - szangvinikus, kolerikus, flegmatikus és melankolikus - személyiségtípusba sorolása. Galénosz testnedv elmélete igen nagy hatást gyakorolt az utókorra, és csak a 15. században kezdték el nézeteit revideálni.
Azt viszont még az Újkor hajnalán is sokan hitték, hogy az agy a lélek lakhelye. Ennek bizonysága, hogy Henrik herceg is megemlíti ezt Shakespeare János király c. drámájának V. felvonásában: „Késő: az összes vérnek élete / Már veszni indult: s az oly tiszta agy / (Hol, mint gyanítják, a lélek tanyáz) / Üres ábrándotok által hirdeti / Halandó léte alkonyát." (Arany János fordítása)
Ugyanígy - szinte meggyőződéssel - állították, hogy a hajkorona nagysága fordított arányban áll az agy, pontosabban az ész mennyiségével. A két veronai nemes c. komédiában (melynek szerzője ugyancsak Shakespeare) ezt Dárdás (Proteus szolgája) meg is indokolja: „Több haja, mint esze? Hát az lehet, majd mindjárt be is bizonyítom. A sótartó teteje betakarja a sót, hát a sótartó több mint a só. A haj takarja be az észt, tehát a haj több mint az ész, mert mindig a nagyobbik takarja be a kisebbet.” (Szabó Magda fordítása)
